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张智海

主任医师 副教授
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话题:[转]成骨不全(又称“脆骨病”)合并脊柱侧弯

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张智海大夫

中国医科大学航空总医院

脊柱外科

发表于:2018-12-30

1楼

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转载自:http://www.haodf.com/zhuanjiaguandian/zhangzhihai_7321608325.htm

成骨不全

一、概述

成骨不全(Osteogenesis imperfecta, OI)又称脆骨病,是一组基因型及表型均呈高度异质性的相对罕见遗传代谢性骨病,属于遗传性结缔组织病,主要表现为反复轻微外力下骨折、进展性骨骼畸形及生长发育迟缓等。中国医科大学航空总医院骨科张智海

二、病因

成骨不全的发生主要是由于组成 I 型胶原的 α 1 或α 2 前胶原( Pro-α 1Pro- α 2 )链的基因(COL1A1COL1A2 )的突变,导致 I 型胶原合成障碍,结缔组织中胶原量尤其是 I 型胶原含量下降,胶原是骨骼、皮肤、巩膜及牙本质等组织的主要胶原成分,因而这些部位的病变更明显I型胶原蛋白主要分布在骨骼、牙本质、真皮、筋膜、巩膜、器官被膜和纤维软骨中,是骨组织中含量最丰富的重要基质蛋白,占骨有机质90%以上。I型胶原是由2条相同的α1链和l条α2链构成的三螺旋结构,每条肽链均包含连续的三肽(Gly.Xaa.Yaa)重复序列,其中Gly代表甘氨酸,Xaa多为脯氨酸,Yaa多为羟化脯氨酸。3条α链经过脯氨酸与赖氨酸的羟化以及糖基化形成前胶原。其中,脯氨酸-4-羟化酶介导脯氨酸残基成为4羟基脯氨酸,脯氨酸-3-羟化酶使α1链第986位的脯氨酸残基羟化为3羟基脯氨酸,赖氨酸羟化酶使赖氨酸成为3羟基赖氨酸,4羟脯氨酸对于胶原的折叠和稳定性具有重要作用,这些步骤均在内质网中进行。前胶原在前胶原肽酶的作用下切除N端、C端成为胶原,胶原再通过赖氨酸氧化酶介导的赖氨酸.羟赖氨酸共价交联,形成致密的胶原纤维。

在骨骼方面主要是成骨细胞生成减少或活力减低,不能产生碱性磷酸酶,或者两种情况均兼而有之。以致骨膜下成骨和软骨内成骨受到障碍,不能正常成骨。组织学的改变是松质骨和皮质骨内的骨小梁变得细小,并钙化不全,其间尚可见成群的软骨细胞,软骨样组织和钙化不全的骨样组织。而骨的钙盐沉积进行正常。上述的病理变化造成骨质脆弱和骨质软化。

三、遗传特点

85.90%的成骨不全呈常染色体显性遗传模式,目前成骨不全共发现19种致病基因。COLlAlCOLlA2基因突变是成骨不全最主要的致病原因,由COLlAlCOLlA2基因单倍剂量不足或结构异常导致。近年来,随着分子生物学的不断进展,一些常染色体隐性遗传成骨不全被证实与I型胶原的翻译后修饰、折叠、交联缺陷有关,包括FK506CRTAPP3H1PPIBSERP1NH1SERP1NF1SP7/OS等突变,导致骨骼矿化和成骨细胞的发育异常PLS3基因突变可引起X连锁显性遗传的青少年特发性骨质疏松,但目前致病详细机制不明

其中I型系由于COLlAl单倍剂量不足引起的非骨骼畸形、蓝色巩膜型。II型为围产期致死型,致病基因可为COLlAlCOLlA2CRTAPP3H1PPIBIII型为存活患者中最为严重的类型,表现为反复骨折、进展性骨骼畸形,其致病基因包括COLlAlCOLlA2BMPlCRTAP FKBP10P3HlPLOD2PPIBSERPINF1SERPINH1TMEM38BVI7NTlCREB3Ll IV型临床变异度较大,轻重程度介于I型与III型之间,患者巩膜颜色多正常,致病基因有 COLlAlCOLlA2WNTlCRTAPPPIBSP7PLS3V型为IFITM5基因所导致的以骨间膜钙化为主要表现。

四、分型

分型标准主要参照2010年第9届国际骨骼发育异常协会(International Skeletal Dysplasia Society)制定的成骨不全分型标准

临床表现与诊断标准

成骨不全的主要临床表现包括低骨量、骨强度下降、骨折风险增高,严重者可导致骨骼畸形、生长发育迟缓。目前的流行病学资料显示,成骨不全的发病率约为1:15000-1: 20000,其中绝大多数患者遗传方式为常染色体显性遗传。由于骨量减少、骨折风险增高,随着年龄增长,反复骨折、骨折畸形愈合往往导致患者出现严重的四肢屈曲畸形及脊柱侧凸、后凸,患者行动能力明显下降、生活质量严重受损。成骨不全还可以累及骨骼外的富含胶原的多个系统,骨骼外表现主要包括蓝色巩膜、听力障碍、牙本质发育不全、关节韧带松弛,其他少见合并症还包括心肺功能障碍、心脏瓣膜反流等。

成骨不全的4项主要诊断标准是:

1.骨质疏松和骨的脆性增加

2.蓝巩膜

3.牙质形成不全(dentinogenesis imperfecta)

4.早熟性耳硬化(premature otoclerosis)

上述4项中出现2项特别是前2项,即可诊断。结合影像学检查有助于诊断。

六、辅助检查方法

(一)X线检查

X线主要表现为骨质的缺乏及普遍性骨质稀疏。①长骨表现为细长,骨小梁稀少,呈半透光状,皮质菲薄如铅笔画。髓腔相对变大,严重时可有囊性变。骨两端膨大呈杵状,可见有多处陈旧性或新鲜骨折,有的已经畸形连接,骨干弯曲。一些畸形是因肌肉附着处牵拉所致,如髋内翻、股骨及胫骨呈弓形。某些病人在骨折后会形成丰富的球状骨痂,其数量之多,范围之广,使人会误诊其为骨肉瘤。另有一些病人的骨皮质较厚,称“厚骨型”;②颅骨钙化延迟,骨板变薄,双颞骨隆起,前囱宽大,颅底扁平。乳齿钙化不佳,恒齿发育尚可;③椎体变薄,呈双凹形,骨小梁稀少,椎间盘呈双凸形代偿性膨大。可以有脊柱侧弯或后突畸形;④肋骨从肋角处向下弯曲,常可见多处骨折。骨盆呈三角形,盆腔变小。⑤关节主要有以下4种改变:a.部分患者因骨软化可引起髋臼和股骨头向骨盆内凹陷;b.骨干的膜内成骨发生障碍可致骨干变细,但由于软骨钙化和软骨内成骨依然正常,而使组成关节的骨端相对粗大;c.部分病人骨骺内有多数钙化点。可能由于软骨内成骨过程中软骨内钙质未吸收所致;d.假性假关节形成,由于多发骨折,骨折处形成软骨痂,X线片上看上去很像假关节形成。⑥骨骼:早发型与晚发型成骨不全的骨损害表现有所不同。早发型者多表现为全身长骨的多发性骨折,伴骨痂形成和骨骼变形;晚发型者有明显骨质疏松、多发骨折,长骨弯曲或股骨短而粗呈“手风琴”样改变。骨干过细或骨干过粗,骨呈囊状或蜂窝样改变。长骨皮质缺损毛糙。肋骨变细、下缘不规则或弯曲粗细不一,手指呈花生样改变。牙槽板吸收。脊椎侧凸,椎体变扁,或椎体上、下径增高,也可表现为小椎体、椎弓根增长。颅骨菲薄,缝骨存在,前后凸出,枕部下垂。四肢长骨的干骺端有多数横行致密线,干骺端近骺软骨盘处密度增高而不均匀。

(二)MRICT检查

可发现迟发性成骨不全病灶处有增生性骨痂形成,有时酷似骨肿瘤。

(三)超声检查

超声检查胎儿的骨骼系统可早期发现先天性骨发育障碍性疾病。三维超声可得到立体解剖定位,故优于二维超声检查,前者更易发现头、面部和肋骨的畸形。

(四)实验室检查

时可以有血硷性磷酸酶的增加,主要是外伤骨折后,成骨细胞活动增加所致。极严重者可有血浆钙及磷的减低。患者血钙、磷和碱性磷酸酶(ALP)一般正常,少数病人ALP也可增高,尿羟脯氨酸增高,部分伴氨基酸尿和黏多糖尿。有2/3的患者血清甲状腺T4升高。由于甲状腺素增高,白细胞氧化代谢亢进有血小板聚集障碍。
   
(五)分子诊断

分子诊断对于明确OI分型、个性化治疗、判断预后、产前诊断等方面具有重要意义,。。。。。。

、治

。。。。。

主编:沈建雄  副主编张智海

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